Forscher haben bei Mäusen mit Glioblastom, der tödlichsten Form von Hirntumor, eine vollständige Tumoreliminierung erreicht, indem sie eine neuartige, nicht-invasive Behandlung durch nasale Nanotropfen eingesetzt haben. Der Durchbruch, der diesen Monat in PNAS beschrieben wurde, nutzt präzise konstruierte nanoskalige Strukturen, um das Immunsystem direkt im Gehirn zu aktivieren und so eine große Hürde in der Krebsimmuntherapie zu überwinden.
Warum Glioblastome unbehandelbar bleiben
Glioblastome entwickeln sich aus sternförmigen Gehirnzellen (Astrozyten) und betreffen etwa drei von 100.000 Amerikanern. Sein aggressives Wachstum und seine Resistenz gegenüber herkömmlichen Therapien machen es fast immer tödlich. Die größte Herausforderung besteht darin, wirksame Medikamente über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren, einen Schutzschild, der verhindert, dass die meisten Medikamente den Tumor erreichen.
„Unser Ziel war es, diese Barriere zu umgehen und das Immunsystem anzuregen, Glioblastome ohne invasive Eingriffe zu bekämpfen“, erklärte Dr. Alexander Stegh, Professor für Neurochirurgie an der Washington University in St. Louis. „Unsere Forschung beweist, dass präzise entworfene Nanostrukturen leistungsstarke Immunwege tief im Gehirn sicher aktivieren können.“
Wiederbelebung der Immunität bei „kalten“ Tumoren
Das Glioblastom gilt als „Kältetumor“ des Immunsystems, was bedeutet, dass es keine natürliche Immunantwort auslöst. Im Gegensatz zu „heißen“ Tumoren, die besser auf eine Immuntherapie ansprechen, entgeht das Glioblastom der Entdeckung. Wissenschaftler haben versucht, den STING-Signalweg (Stimulator von Interferon-Genen) zu stimulieren, der die Immunabwehr aktiviert, wenn fremde DNA entdeckt wird.
Bisherige STING-aktivierende Medikamente werden schnell abgebaut und erfordern eine direkte Tumorinjektion – eine hochinvasive Methode. Forscher suchten nach einer nicht-invasiven Lösung.
„Wir wollten den Patienten unnötige Eingriffe ersparen“, sagte Dr. Akanksha Mahajan, ein Postdoktorand. „Wir stellten die Hypothese auf, dass nanoskalige Plattformen diese Medikamente ohne Operation liefern könnten.“
Nanodrops: Goldkerne für die Übertragung von der Nase ins Gehirn
Das Team arbeitete mit Dr. Chad Mirkin von der Northwestern University zusammen, der sphärische Nukleinsäuren (SNAs) entwickelte – nanoskalige Partikel, die dicht mit DNA oder RNA beschichtet sind. SNAs sind bei der Verabreichung von Medikamenten wirksamer als herkömmliche Methoden.
Forscher entwarfen SNAs mit Goldnanopartikelkernen und DNA-Fragmenten, die den STING-Signalweg in Immunzellen aktivieren. Die Partikel wurden über die Nasengänge verabreicht und nutzten dabei die direkte Nervenverbindung zum Gehirn.
Dies ist das erste Mal, dass eine nanoskalige Therapie durch intranasale Verabreichung eine Immunantwort gegen Hirntumoren auslöst.
Nanotropfen in Echtzeit verfolgen
Die Forscher markierten die SNAs mit einem Fluoreszenzmarker, der über Nahinfrarotlicht erkennbar ist. Bei Verabreichung an Mäuse mit Glioblastom wanderten die Partikel entlang der Gesichtsnervenbahn zum Gehirn.
Dort konzentrierte sich die Immunantwort auf tumornahe Immunzellen. Aktivität wurde auch in nahegelegenen Lymphknoten festgestellt, die Ausbreitung war jedoch begrenzt, wodurch Nebenwirkungen außerhalb des Ziels minimiert wurden. Der STING-Signalweg wird in den Immunzellen aktiviert und löst einen stärkeren Anti-Krebs-Angriff aus.
Kombination von Therapien zur vollständigen Eliminierung
In Kombination mit Arzneimitteln, die T-Lymphozyten (eine weitere wichtige Immunzelle) aktivieren, beseitigte die Nanotherapie mit zwei Dosen Tumore bei Mäusen und sorgte für eine lang anhaltende Immunität gegen ein Wiederauftreten. Diese Ergebnisse übertrafen diejenigen bestehender STING-zielgerichteter Therapien.
Dr. Stegh betonte, dass die Stimulierung von STING allein das Glioblastom nicht heilen kann, da der Tumor mehrere Taktiken zur Immunumgehung anwendet. Sein Team entwickelt derzeit Nanostrukturen mit mehreren immunaktivierenden Eigenschaften für eine breitere therapeutische Wirkung.
„Dieser Ansatz bietet Hoffnung auf sicherere und wirksamere Behandlungen für Glioblastome und andere Krebsarten, die gegen eine Immuntherapie resistent sind“, schloss Dr. Stegh. „Es stellt einen entscheidenden Schritt in Richtung klinischer Anwendung dar.“
Diese Forschung wurde vom National Cancer Institute und verschiedenen philanthropischen Organisationen finanziert. Zu den Offenlegungen gehören finanzielle Verbindungen zwischen Forschern und Unternehmen, die SNA-Therapieplattformen entwickeln.
